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基于 FAERS 数据库的替尔泊肽不良事件影响因素及风险预测模型建 PPS
陈红，王淋丽 *
（重庆市黔江中心医院药学部，重庆 409099）
[摘要]目的 探讨基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库的替尔泊肽不良事件影响因素及风险预测模型构建。方法 收集 FAERS 数据库中 2023 年 3 月至 2025 年3 月的数据，提取与替尔泊肽有关的药品不良事件（adverse drug event，ADE）报告。运用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）分析技术、英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）综合标准法对数据进行深度挖掘并对风险信号进行检测，以系统性识别药物不良事件信号。采用国际医学用语词典中的系统器官分类及首选术语框架，对不良事件进行标准化术语映射与层级化分类统计。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析目标药物发生目标不良事件的预测价值。结果 本研究最终纳入 14 929 854 例 ADE 报告，其中目标药物 ADE 为 53 145 例报告，其他药物 ADE 为 14 876 709 例报告。采用 ROR、MHRA 法对 ADE 报告相关信号进行挖掘，发现有效信号 132 个。其中，报告数前 5 位分别为给药剂量错误（14 370 例）、注射部位疼痛（7 711 例）、超说明书使用（6 119 例）、恶心（5 638 例）及额外剂量给药（3 624 例），信号强度前 5 位分别为注射部位发冷（ROR = 103.59）、意外漏注（ROR = 73.26）、注射部位损伤（ROR =71.26）、产品损坏（ROR = 50.61）及额外剂量给药（ROR = 50.17）。ROC 曲线构建预测模型，替尔泊肽发生目标 ADE 的曲线下面积为 0.958，具有较高的预测价值。结论 通过 ROR 与 MHRA 方法对 ADE 报告进行系统分析，能够揭示替尔泊肽上市后监测中的关键风险信号及其潜在机制。
近 年 来， 随 着 全 球 肥 胖 与 2 型糖尿病患病率的持续攀升，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）及新型双重激动剂替尔泊肽在临床应用中展现出显著的血糖控制与减重效果 [1]。替尔泊肽作为全球首个且目前唯一获批的胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）与葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulintropic polypeptide，GIP）的双重受体激动剂，通过调节食欲、延缓胃排空及改善胰岛素敏感性等多途径作用机制，在 SURPASS 系列临床试验中的疗效优于传统GLP-1RA[2–3]。尽管临床试验数据显示替尔泊肽在特定人群中具有可接受的安全性，但复杂用药场景下的不良反应特征仍存在较多认知空白 [4]。美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS）作为全球最大的上市后药物安全性监测数据库，为揭示药物真实风险特征提供独特数据资源[5]。本研究通过整合 FAERS 数据库中的替尔泊肽相关不良事件报告，为药物临床应用的安全性与有效性提供参考。
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资料与方法
1.1 数据正大国际期货官网与预处理
数据源自 FAERS 数 据 库， 选 取 2023 年 3 月至 2025 年 3 月 的 ASCII 格式数据包作为分析对象。 研 究 以 药 物 通 用 名“Tirzepatide”及商品名“MOUNJARO”为关键词进行检索，提取与替尔泊肽相关的不良事件报告。原始数据经清洗后，根据药品不良事件（adverse drug event，ADE）报告进行分类整理，并采用国际医学用语词典的首选术语对报告中的症状进行标准化描述，同时基于该医学用语词典的系统器官分类对首选术语信息进行层级映射，构建结构化数据库。
1.2 风险信号检测方法
本研究以替尔泊肽为目标药物，其余药物作为对照。采用药物警戒研究领域中经典的信号检测方法 [6]，通过比较目标药物-事件组合的报告比例与背景数据库中所有其他药物-事件组合的报告比例，识别是否存在统计学意义上的“失衡”，从而提示潜在的安全信号。其中，a 代表使用替尔泊肽并发生目标不良事件的报告数；b 代表使用目标药物但发生其他不良事件的报告数；c 代表使用其他药物但发生目标不良事件的报告数；d 代表使用其他药物且发生其他不良事件的报告数。针对包含多种 ADE的报告，采用药物-ADE 组合拆分策略重组数据，计算方法见表 1。
风险信号检测方法：①采用报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）[7]，通过计算目标药物与非目标药物 ADE 报告的相对风险，评估特定ADE 与替尔泊肽的关联强度。②采用英国药品和保 健 品 管 理 局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）综合标准法 [8]，结合 MHRA 的判定规则，综合评估 ADE 的统计显著性。
风险信号判定标准 [9]：① ADE 报告例数≥ 3 例；② ROR 的 95% 置信区间（confidence interval，CI）下 限 ＞ 1； ③ 比 例 报 告 比（proportional reporting ratio，PRR）＞ 2；④ χ2 检验＞ 4。当某 ADE 同时满足上述条件时，判定为替尔泊肽的风险信号，提示该 ADE 与替尔泊肽的关联度高于其他药物，需在临床应用中予以重点关注。
1.3 统计学处理
将数据录入 Excel 2010 表格中，通过 SPSS 22.0软件进行分析。符合正态分布的计量数据以均数± 标准差（x̄ ±s）表示，组间比较采用独立样本 t检验，组内比较采用配对样本 t 检验；计数数据以例（%）表示，组间比较采用 χ2检验。检验值 P ＜ 0.05提示差异显著。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析目标药物发生目标不良事件的预测价值。
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结果
2.1 替尔泊肽 ADE 报告基本概况
本研究最终纳入 14 929 854 例 ADE 报告，其中目标药物 ADE 合计为 53 145 例报告，其他药物ADE 合计为 14 876 709 例报告。
2.2 风险信号挖掘结果
采用 ROR、MHRA 法对 ADE 报告相关信号进行挖掘，发现有效信号 132 个。其中，报告数前 5 位分别为给药剂量错误（14 370 例）、注射部位疼痛（7 711 例）、超说明书使用（6 119 例）、恶心（5 638 例）及额外剂量给药（3 624 例），见表 2 和图 1。
2.3 风险信号强度结果
风险信号强度前 5 位分别为注射部位发冷（ROR = 103.59）、意外漏注（ROR = 73.26）、注射部位损伤（ROR = 71.26）、产品损坏（ROR =50.61）及额外剂量给药（ROR = 50.17），见表 3和图 2。
2.4 替尔泊肽发生目标 ADE 风险预测
运用 SPSS 软件分别统计目标药物目标 ADE（a）、目标药物其他 ADE（b）、其他药物目标ADE（c）及其他药物其他 ADE（d），将 a、b、c、d 分别进行标准化处理，纳入 ROC 曲线构建预测模型，替尔泊肽发生目标 ADE 的曲线下面积（area under curve，AUC）为 0.958，具有较高的预测价值，见表 4 和图 3。
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讨论
FAERS 数据库作为全球最大的药物安全数据库，通过自发报告机制积累大量真实世界的药物安全信号，为上市后药品风险挖掘提供了独特的数据支持 [10–11]。从药物特性来看，替尔泊肽作为 GLP-1/GIP 的双重激动剂，其胃肠道不良反应发生率显著高于其他降糖药物，与 GLP-1 类药物的共性机制一致 [12–13]。随着全球处方量的快速增长，其潜在不良事件的监测与风险防控已成为药物警戒领域的重要课题 [14]。现有文献多局限于单一不良事件的描述性统计，缺乏对复杂因素（如患者基础疾病、多药联用、剂量依赖性）的定量校正，较少建立应用于临床实践的风险预测模型 [15]。本研究通过真实数据采集与系统性评估，对替尔泊肽开展上市后的药物安全性进行监测和分析，核心目标聚焦于识别该药物需重点监控的不良事件类型及潜在的新型不良反应信号。
本研究共纳入 14 929 854 例 ADE 报告，其中替尔泊肽相关报告 53 145 例，占总数的 0.36%。景天舒等 [16] 指出，替尔泊肽作为新型 GLP-1/GIP 双受体激动剂，其上市后监测数据量级显著低于传统降糖药物，可能与其获批时间较短、适应证聚焦于2 型糖尿病及肥胖症相关。本研究中的替尔泊肽报告数显著低于其他药物，可能源于 FAERS 数据库的报告偏倚，临床更倾向于对新药进行更严格的监测，而长期使用的药物可能因“报告疲劳”导致漏报率上升。国外研究 [17] 表明，新药上市初期的不良事件报告量通常呈现“延迟效应”，即随着临床使用经验的积累，报告量可能进一步增加。本研究通过 ROR 与 MHRA 法共识别出 132 个有效信号，其中给药剂量错误（14 370 例）和注射部位疼痛（7 711 例）位列前 2。这一结果与戴小霞等 [18] 报道的一致，该研究发现 GLP-1RA 类药物的注射相关不良事件发生率显著高于口服药物，可能与其给药途径（皮下注射）及患者的操作依从性相关。超说明书使用（6 119 例）的高发需引起重视，替尔泊肽的体重管理适应证可能促使部分患者“超说明书用药”，进而增加剂量错误或联合用药不当的风险。值得注意的是，恶心作为常见胃肠道反应，其高发可能与替尔泊肽的 GLP-1 受体激动作用及个体差异相关。本研究结果表明，信号强度前 5 位中，注射部位发冷和意外漏注显著高于其他事件，这一现象可能源于替尔泊肽的剂型设计及患者教育不足。国外研究 [19] 指出，药物的注射部位反应与药物 pH 值、注射速度及局部组织刺激相关，而意外漏注则可能与患者对剂量调整的误解或注射装置操作失误有关。产品损坏的高发需警惕药品供应链安全问题，网络售药平台的监管缺失可能导致假药或损坏药物流入市场，进而增加患者风险。替尔泊肽发生目标 ADE的 AUC 值为 0.958，表明模型具有较高的预测效能，提示大数据驱动的机器学习模型在药物安全性评估中具有显著优势。替尔泊肽作为一种新型药物，其安全性评估对于患者和医疗专业人员至关重要。传统的药物安全性评估方法往往依赖于小规模的临床试验数据，数据可能无法全面反映药物在实际使用中的安全性情况。而基于 FAERS 数据库构建的机器学习模型，能够提供更全面、更准确的药物安全性评估。本研究基于 FAERS 数据库对替尔泊肽不良事件展开深入探究，通过挖掘大量报告数据明确其常见不良事件及信号强度，为临床用药安全提供直观且关键的参考；同时，构建的风险预测模型具有较高预测价值，有助于提前识别发生目标不良事件的高风险患者，便于优化药物风险管控策略、及时采取干预措施，在保障患者用药安全、优化临床治疗方案、推动药物合理使用、降低临床用药过程中的潜在风险等方面均具有重要的现实意义。
综上所述，通过 ROR 与 MHRA 方法对 ADE 报告进行系统分析，可以揭示替尔泊肽上市后监测中的关键风险信号及其潜在机制。鉴于替尔泊肽上市时间较短、临床试验样本量有限且人群覆盖范围不足，针对其长期使用及罕见 ADE 的监测仍面临挑战。
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美编排版：童文静
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