乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，也是导致女性癌症死亡的首要原因。尤其是三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）亚型，侵袭性强、复发率高、缺乏有效靶向药物，远端转移患者的5年生存率只有15%。
面对如此凶险的癌症，我们能否在肿瘤形成之前，就阻止这些危险细胞的“萌芽”？近日，英国曼彻斯特大学的科学家在一篇《自然》论文中，给出了令人意外的答案——原本用于避孕的醋酸乌利司他（ulipristal acetate）有可能发挥新作用，用于降低绝经前女性的乳腺癌风险。
孕激素是一种调控生殖周期的重要激素，但它也能通过受体信号，刺激腔道祖细胞（luminal progenitor cells）的活跃生长。已有研究表明，这些祖细胞可能正是许多侵袭性乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）的源头。
对于育龄女性而言，孕激素在月经周期的黄体期达到高峰，也正是在这一阶段，乳腺上皮细胞的增殖最为旺盛。这种周期性的激素刺激，或许是乳腺癌风险的重要推手。相反，通过抗孕激素药物等方式阻断孕激素信号，则有可能“冷却”这些潜在的高危细胞活动。
在这项临床试验中，研究团队招募了24名年龄在34至44岁之间，具有乳腺癌家族史的绝经前女性。这些志愿者连续12周服用醋酸乌利司他。在试验前后，研究人员分别对志愿者进行了乳腺活检，以及磁共振成像（MRI）影像、血液检测等检验分析。他们想要知道：抗孕激素治疗能否在短期内改变乳腺组织中与癌变风险相关的生物标志物？
答案是肯定的。MRI影像显示，经过治疗后，志愿者乳腺的纤维腺体体积（fibroglandular volume）显著减小，表明乳腺密度下降。而乳腺密度高，恰恰是公认的乳腺癌高风险因素之一。
细胞与分子层面的分析进一步揭示了乳腺中的变化。抗孕激素治疗后，乳腺组织中的上皮细胞增殖标志物Ki67减少，腔道祖细胞的数量明显下降、增殖能力减弱。这些变化说明，“癌症种子”的活力受到了抑制。
在这项研究中，研究团队还注意到一个关键的分子：VI型胶原蛋白。VI型胶原蛋白是一种用于维持乳腺组织结构的蛋白，经抗孕激素治疗后，它成为含量下降最明显的蛋白类型。研究还发现，VI型胶原蛋白在空间分布上与SOX9高表达的腔道祖细胞高度相关。
这些发现提示，胶原纤维越密、乳腺组织越“硬”，这些潜在的肿瘤起源细胞就越活跃、增殖更快。相反，当起到支撑作用的蛋白减少，这些细胞的活性也应当随之下降。
为了验证这种机制，研究团队进一步在体外培养了人类乳腺上皮细胞，并人为制造不同硬度的胶原环境。结果显示，“硬”环境下的细胞表现出更高的SOX9蛋白水平，说明腔道祖细胞活性更高；而在加入醋酸乌利司他后，腔道祖细胞的活性得到显著抑制。
研究还发现，醋酸乌利司他不仅减缓了细胞增殖，还重塑了细胞外基质的结构，让胶原纤维排列更加松散。
这些结果揭示，乳腺组织的机械特性（硬度）可以放大孕激素信号，从而刺激高危细胞的扩增；抗孕激素治疗则能逆转这一危险的变化。
目前，对于具有家族遗传风险的高危群体，降低乳腺癌风险的主要方式仍是长期激素抑制治疗或预防性乳腺切除手术，这两种方式都带来巨大生理与心理负担。这项最新研究则提出了一种潜在的药物干预方式，为突破困境指出了新的方向。
论文作者指出，这项研究在人群中展示了孕激素在乳腺癌风险形成中的关键作用，也证明通过阻断其信号通路，可以重塑乳腺微环境，从组织层面降低患癌的风险。
需要指出的是， 未来还需要更大规模、长期的临床试验来验证该策略的安全性和持久效应。在此之前，这项发现还不足以作为医疗指导，尤其是醋酸乌利司他还有导致肝损伤等风险。我们期待，未来的研究能最终为乳腺癌高危人群带来安全可行的预防新策略。
参考资料：
[1] Simões, B.M., Pedley, R., McCloskey, C.W. et al. Anti-progestin therapy targets hallmarks of breast cancer risk. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09684-7
[2] Anti-Progestin Therapy Tackles Breast Cancer Risk. Retrieved on Nov. 7th from https://scienmag.com/anti-progestin-therapy-tackles-breast-cancer-risk/
[3] New study uncovers potential way to prevent breast cancer in pre-menopausal women. Retrieved on Nov. 7th from https://www.manchester.ac.uk/about/news/new-study-uncovers-potential-way-to-prevent-breast-cancer-in-pre-menopausal-women/
